1974年4月16日，徐静蕾出生于北京市朝阳区。徐静蕾父亲徐子健和母亲于淑荣都是普通工人，她还有一个弟弟。17岁的徐静蕾骑着自行车穿梭于偌大的北京城中，走很远的路去学画，一年的时间，她一心要考中戏的舞美系和工艺美院，却名落孙山。当年报考中央戏剧学院舞美系化妆专业，但没有录取。之后考上北京电影学院表演系。
1994年主演电视剧《同桌的你》进入影视圈，1998年参演电视剧《将爱情进行到底》， 2003年凭借电影《我爱你》获得第9届中国电影华表奖优秀新人女演员奖，凭借电影《开往春天的地铁》和《我的美丽乡愁》分别获得第26届大众电影百花奖最佳女主角和第23届中国电影金鸡奖最佳女配角。同年凭借首导电影《我和爸爸》获得第23届中国电影金鸡奖导演处女作奖。2004年凭借自编、自导、自演的电影《一个陌生女人的来信》获得第52届圣塞巴斯蒂安国际电影节最佳导演奖。
2006年1月出任中国狮子联会“爱心形象大使”。2007年因其书法清冽而又优雅被开发出“方正静蕾简体”。 2008年创立《开啦》电子杂志。 2010年7月20日执导个人第四部影片《杜拉拉升职记》，并获得中国大陆一亿的票房，成为大陆首个票房破亿的女导演。 2012年11月担任第四季《中国达人秀》观察员。 2015年徐静蕾执导的爱情电影《有一个地方只有我们知道》于2月9日上映。 2017年担任校园科幻题材网剧《同学两亿岁》的监制 。
2006年徐静蕾在新浪上的博客仅仅开通112天，点击量就突破了1000万大关。徐静蕾因此而被称为2006年“中国博客第一人”。 5月4日徐静蕾的博客登上了博客搜索引擎Technorati的排行榜首，成为第一个登上该搜索引擎榜首位置的中文博客。 12月23日徐静蕾博客首页左下角的数字显示，其点击量已经超过了6800万。
2011年4月27日开通腾讯微博。 4月27日19点22分，徐静蕾腾讯微博的听众数已经逼近12万。 6月底，徐静蕾腾讯微博听众数超过千万。
外界一直传闻徐静蕾和黄立行早已“在一起”，但老徐一直没有承认另一半究竟是谁。在之前接受采访时，徐静蕾称并不想通过婚姻证明自己的爱情，也不需要让一纸婚书让自己变得有安全感。徐静蕾坦言，自己的这种想法会被周围的人看做是“怪胎”，甚至被嘲笑，但她说：“我还会反过来想他们，你们未必有我过得高兴吧。”但老徐说，这只是自己目前的想法，说不定过两年会有所改变，“我看了朋友发的山口百惠跟三浦友和从年轻到现在的照片，人家一辈子没吵过架，然后我就想了想，我们也没吵过架，也还行吧。”