哥伦布这辈子一直都在从事航海事业，前后移居到了葡萄牙和西班牙。哥伦布相信大地球型的说法，认为是可以从欧洲往西航行是可以到达东方的印度和中国的。在西班牙国王支持下，先后4次出海远航(1492～1493年，1493～1496年，1498～1500年，1502～1504年)。开辟了横渡大西洋到美洲的航路。先后到达巴哈马群岛、古巴、海地、多米尼加、特立尼达等岛。
在帕里亚湾南岸首次登上美洲大陆。考察了中美洲洪都拉斯到达连湾2000多千米的海岸线;认识了巴拿马地峡;发现和利用了大西洋低纬度吹东风，较高纬度吹西风的风向变化。证明了大地球形说的正确性。促进了旧大陆与新大陆的联系。他误认为到达的新大陆是印度，并称当地人为印第安人。成为了历史上的一个创举。
第一次航行始于1492年8月3日，哥伦布率船员87人，分乘3艘船从西班牙巴罗斯港出发。10月12日他到达并命名了巴哈马群岛的圣萨尔瓦多岛。10月28日到达古巴岛，他误认为这就是亚洲大陆。随后他来到西印度群岛中的伊斯帕尼奥拉岛(今海地岛)，在岛的北岸进行了考察。1493年3月15日返回西班牙。
第二次航行始于1493年9月25日，他率船17艘从西班牙加的斯港出发。目的是要到他所谓的亚洲大陆印度建立永久性殖民统治。参加航海的达1500人，其中有王室官员、技师、工匠和士兵等。1494年2月因粮食短缺等原因，大部分船只和人员返回西班牙。他率船3艘在古巴岛和伊斯帕尼奥拉岛以南水域继续进行探索“印度大陆”的航行。在这次航行中，他的船队先后到达了多米尼加岛、背风群岛的安提瓜岛和维尔京群岛，以及波多黎各岛。1496年6月11日回到西班牙。
第三次航行是1498年5月30日开始的。他率船6艘、船员约200人,由西班牙塞维利亚出发。航行目的是要证实在前两次航行中发现的诸岛之南有一块大陆(即南美洲大陆)的传说。7月31日船队到达南美洲北部的特立尼达岛以及委内瑞拉的帕里亚湾。这是欧洲人首次发现南美洲。此后，哥伦布由于被控告，于1500年10月被国王派去的使者逮捕后解送回西班牙。因各方反对，哥伦布不久获释。
第四次航行始于1502年5月11日，他率船4艘、船员150人，从加的斯港出发。哥伦布第三次航行的发现已经震动了葡萄牙和西班牙，许多人认为他所到达的地方并非亚洲，而是一个欧洲人未曾到过的“新世界”。于是斐迪南国王和伊莎贝拉王后命令哥伦布再次出航查明，并寻找新大陆中间通向太平洋的水上通道。他到达伊斯帕尼奥拉岛后，穿过古巴岛和牙买加岛之间的海域驶向加勒比海西部，然后向南折向东沿洪都拉斯、尼加拉瓜、哥斯达黎加和巴拿马海岸航行了约1500公里，寻找两大洋之间的通道。他并从印第安人处得知，他正沿着一条隔开两大洋的地峡行驶。由于1艘船在同印第安人冲突中被毁，另3艘也先后损坏，哥伦布于1503年6月在牙买加弃船登岸，1504年11月7日返回西班牙。
哥伦布说过：那些能在别人认为的不毛之地里挖出黄金和甘泉的人被称为天才。