赤壁之战两年后周瑜准备起兵进军益州，但是无奈途中身染重疾最后英年早逝。原本东吴的计划是趁赤壁之战的胜利进攻蜀国，那个时候正是东吴最强势的时候，而刘备这边帮得到部分荆州人手也都还不够，只是老天似乎并不想这么快让蜀国灭亡。好在周瑜死后东吴还有陆逊能顶替他的位置，不然周瑜的死对吴国来说就成了致命打击。
从这个角度来看，周瑜对于刘备集团的发展是有着先见之明的。而后来发生的事实也证明了周瑜的顾虑，刘备集团的发展也造成了孙权及不少江东将士的疑虑并最终爆发了两次大规模的战事。
周瑜的这个建议得到了孙权的采纳，周瑜回到江陵之后，立即收拾行装，整合军队，向益州进发。不料途径巴丘之时，周瑜身染重病，不幸病故，终年三十六岁。
周瑜的病故，让孙权非常悲痛。《江表传》中记载，孙权听说周瑜病故的消息之后，流着眼泪说道：“周瑜是辅佐帝王实现创业开国的难得人才，却这么早就不行夭折了，这让我以后还能去依赖哪一个人呢?”孙权称帝后，还念念不忘周瑜当年的功绩，十分感叹：“当年要是没有周瑜周公瑾，我是当不上这个皇帝的。”
周瑜，是后汉时期著名的军事家，是孙吴集团的奠基人之一，对孙吴集团的草创、发展、巩固都做出了巨大贡献;他在赤壁之战中指挥若定，以弱胜强，终于打败了强大的曹操集团，对三国鼎立局面的形成发挥了关键性作用，在中国军事史上也占有及其重要的历史地位。不仅如此，周瑜性度恢廓、雅量高致的非凡器量，在三国武将群体中也是绝无仅有的。
不过，周瑜的后人结局都不好。他有两个儿子，长子周循早卒，次子周胤曾担任兴业都尉，屯兵公安，后来因至纵情欲获罪，被迁徙至庐陵郡。
周胤获罪之事在东吴引起很大反响，大臣诸葛瑾和步骘分别上书孙权，希望孙权能宽恕周胤的罪过，将其官复原职，继续为东吴效力，但遭到孙权的拒绝。知道后来孙权的发小朱然和女婿全琮再度上表要求赦免周胤，孙权这才勉强答应。但当诏书送达庐陵郡时，周胤却已经病逝了。